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可能广泛治疗类澱粉蛋白沉积(amyloidosis)引起之神

2020-06-23 | 浏览: 1930


类澱粉蛋白(amyloids ) 是一种不可溶的纤维状蛋白质,名称的由来是因为早期碘染色(iodine-staining)技术尚不成熟,使得科学家误以为它是一种澱粉(拉丁文为amylum)。当时科学界一直在争论它到底是属于脂肪沈澱物,或是碳水化合物沈澱物,直到最后,才发现它其实是一种蛋白质。当类澱粉蛋白不正常地在器官中堆积时,会造成类澱粉沉积症(amyloidosis)。目前已知在人体内至少有18种蛋白质,会因为其蛋白结构错误折叠,导致与本身或与细胞内其他蛋白质发生纠结,形成纤维状的类澱粉蛋白沉积。在阿兹海默症(AD)和帕金森氏症等多种神经性疾病患者的神经系统中,都可以观察到大量类澱粉蛋白的沉积,因此,许多学者相信它可能是导致脑部或其他器官功能退化或功能障碍的原因。

美国加州大学欧文分校的詹姆斯诺维克教授(James Nowick of the University of California, Irvine)和洛杉矶分校的大卫艾森伯格教授(David Eisenberg of the University of California, Los Angeles)所领导的研究团队,已经共同研製出一种环状胜肽类的模板分子,它可诱导多种胜肽形成β-褶板结构(β-sheet structures)。在体外的试验中,这些β-褶板结构可以阻断包括amyloid-β (简称Aβ)、tau和α-synuclein等多种蛋白的沉积,也可减少Aβ在细胞造成的毒性,而Aβ与tau正是阿兹海默症的致病蛋白质;α-synuclein则是帕金森氏症的致病蛋白质,因此,该种新型蛋白沉积抑制剂,在同时治疗多种神经性疾病上具有极大的潜力。此结果已发表在2012年9月线上的《自然化学》(Nature Chemistry)期刊。

2000年,诺维克的研究团队合成出带有一种称为“Hao”的人造氨基酸的环状胜肽,发现每两个这种胜肽会自行形成β-褶板的结构(dimer),但不会进一步形成聚集沉积。由于在阿兹海默症患者和前额叶癡呆(frontotemporal dementia)患者等的脑内,tau蛋白会形成β-褶板结构,并会进一步形成聚集沉积,造成神经纤维缠结(neurofibrillary tangles),于是科学家们尝试纳入tau蛋白片段,结果发现这种环状分子会抑制tau蛋白衍生片段的聚集。然而,若将此法应用于Aβ蛋白,则阻止聚集的效果很微弱,这可能是因为含有Aβ蛋白片段的环状分子太小之故。2012年,Nowick实验室的博士班研究生Pin-Nan Cheng(来自台湾的郑彬南,也是该篇研究论文的第一作者)和艾森伯格研究团队的成员,以含有“Hao”的环状胜肽为模板,创造出新型较大的环状分子,该分子同样能形成β-褶板构造,并可有效防止Aβ聚集,以及降低类澱粉蛋白聚集体的毒性。该团队甚至将此环状分子模板纳入其他会导致类澱粉沉积症(amyloidosis) 的蛋白片段,例如tau、α-synuclein、第二型糖尿病有关的胰岛类澱粉蛋白等,发现也有抑制聚集的效用(参见下图)。

可能广泛治疗类澱粉蛋白沉积(amyloidosis)引起之神

单一含有“Hao”的环状胜肽分子(图a及图b标示红色的分子)可以阻断多种类澱粉蛋白(图b标示蓝色的分子)的沉积。

目前Nowick研究团队只在生物体外测试了这些新型阻断剂,他们对这些阻断剂如何彼此作用、如何和正在聚集的蛋白质作用,以及蛋白质如何形成寡聚体(oligomers)深感兴趣,最终将会把类似的阻断剂分子引到模式动物中进行测试。此研究对于寻找更普遍阻断不同蛋白聚集的新型阻断剂而言,是迈出了一大步。

至于这类阻断剂分子是否能成为阻止蛋白聚集的良好药物,仍有待观察。过去,曾有研究人员进行临床试验,测试某些Aβ聚集阻断剂的效果,结果效用不大,例如Scyllo-inositol (又名 ELND005)是一种可阻止Aβ聚集的植物性糖醇,它能控制阿兹海默症转基因小鼠的认知能力下降,但在第2阶段人体临床试验中,对于轻度至中度阿兹海默症患者来说,并没有提高这些患者的认知功能。另一种Aβ聚集抑製剂-Alzhemed(又名tramiprosate),虽然通过第2阶段的临床试验,但在第3阶段的阿兹海默症试验中,并未出现临床疗效。

(本文由国科会补助「新媒体科普传播实作计画」执行团队撰稿)

原文首刊载于国科会科技大观园科技新知

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